TRATAMENTO

Na prática clínica, é muito comum o paciente referir ausência de dor no tratamento, porém por vezes apresentando a sensação de que a dor estaria presente caso não estivesse fazendo uso da medicação. Quando a salva acaba, esta sensação desaparece e a medicação pode ser descontinuada.

O tratamento da crise é visa a interrupção da crise de forma rápida e eficaz. Deverá ser iniciado nos primeiros minutos da dor.

Opções para tratamento preventivo

Verapamil
Mais eficaz na cefaléia em salvas episódica, é a droga de escolha nestes casos. É um bloqueador dos canais de cálcio da classe fenil-alquilamina. Parece que age no bloqueio da liberação de serotonina plaquetária e promove uma interferência na inflamação neurovascular.
Os efeitos colaterais mais comuns são a constipação intestinal e o edema. Possui uma ação cardiodepressora, podendo gerar bradicardia e BAV de todos os graus. O verapamil nunca deve ser usado associado ao beta-bloqueador. Deve-se ter atenção aos distúrbios de condução pré-existentes, insuficiência cardíaca e uso de digitálicos. Em pacientes que irão fazer uso desta medicação, deve-se solicitar um ECG e um ecocardiograma antes do início do uso, para evitar e acompanhar possíveis efeitos adversos cardiológicos.
Disponível no Brasil como Cloridrato de Verapamil Genérico ^® 80 mg, 120 mg e 240 mg; Cordilat ^® 80 mg; Cronovera^® 80 mg; Dilacard^® 80 mg; Dilacor^® 80 mg; Dilacoron ^® 80 mg e forma retard 120 mg e 240 mg; Multicor^® 80 mg, 120 mg e 240 mg; Neo Verpamil 80 mg; Vascord^® 80 mg; Veramil^® 80 mg; Verapamil ^® 80 mg e Veraval- Verapamil^® 80 mg.
A dose recomendada é de 240 a 1200 mg ao dia, dividido em três tomadas. Deve-se iniciar com dose baixa e progressivamente aumentar caso a dor não cesse. A dose ideal é a que tem controle absoluto da dor sem efeitos colaterais importantes.

Metisergida
Principalmente indicados em casos de cefaléia em salvas episódica pelas contra-indicações de longo tempo de uso. É um alcalóide semi-sintético da ergotamina com estrutura semelhante a metilergonovina. Age como antagonista 5 HT₂, sendo um potente vasoconstrictor.
Pode causar ganho de peso e edema periférico. Menos freqüentemente, pode haver náuseas, vômitos, desconforto abdominal, cãibra, insônia, confusão mental, angina, constrição de vasos maiores, fibrose vascular mesentérica e infarto vesical pequeno. As fibroses serosas e valvares são raras e parecem ser idiossincrásicas.
Há muitos mitos em relação a metisergida e muitos temem usá-la. Na realidade, é uma droga segura, se for utilizada da forma adequada. Para evitar os efeitos adversos, deve-se utilizar a menor dose terapêutica possível e não manter o uso por mais de 5 meses. Caso seja necessário prolongar o tratamento, deve-se interromper a medicação por 1 mês e retornar. Nestes casos, realizar sempre exames periódicos para reações fibróticas, incluindo R-X de tórax, ecocardiograma e tomografia computadorizada de abdome.
O uso em conjunto com outros alcalóides do ergot, bloqueadores beta-adrenérgicos, dopamina, eritromicina ou troleandomicina, pode aumentar o risco de espasmo ou oclusão arterial.
Disponível no Brasil como Deserila^® 1 mg. A dose recomendada é de 2 a 6 mg / dia, em 3 tomadas. Iniciar com dose baixa e aumentar lenta e progressivamente, se necessário.

Lítio
Mais eficaz em casos de cefaléia em salvas crônica. O lítio é um metal alcalino encontrado com relativa abundância na natureza. Parece atenuar a neurotransmissão dopaminérgica, diminuindo a taxa de renovação da dopamina pela facilitação da transmissão GABAérgica. A administração crônica de lítio produz diversas alterações nos sistemas serotoninérgico e noradrenérgico. Por diferentes mecanismos que incluem o aumento de captação do precursor da serotonina, o aminoácido triptofano, e  a diminuição da atividade de receptores serotoninérgicos  pré-sinápticos inibitórios, o lítio aumenta a liberação de serotonina, particularmente no hipocampo. Ele também aumenta, em humanos, respostas neuroendócrinas a agonistas serotoninérgicos. Por um mecanismo denominado sistema de segundo mensageiro, o lítio inibe o aumento da adenilato ciclase produzida em determinados neurotransmissores, levando a diminuição do AMPc. Embora essa relação ainda seja especulativa, a diminuição de AMPc parece ser responsável por alguns efeitos adversos da droga. Outro sistema de segundo mensageiro afetado pelo lítio é o que envolve o metabolismo do fosfoinositol. O lítio inibe a hidrólise dessa substância, com conseqüente diminuição da concentração cerebral de inositol. Assim o lítio interfere no sistema do fosfatidilinositol, por atenuar a mediação, através das proteínas G, da transmissão de sinal gerado a partir do receptor.
O lítio é usado terapeuticamente em pequenas dosagens, o que leva a necessidade de monitoramento de seu nível sérico. É apresentado sob a forma de carbonato de lítio e tem uma meia vida de 14 a 30 horas, sendo administrado via oral. Os efeitos colaterais são a poliúria, polidipsia, ganho de peso, dificuldade de concentração e memória, tremor, sedação, problemas de coordenação, distúrbios gastrointestinais, perda de cabelos, leucocitose benigna, acne e edema. Também foram relatadas alterações eletrocardiográficas e hipotiroidismo.  Pacientes com nível plasmático acima de 1,5 mEq/l, podem apresentar sinais de intoxicação. Níveis acima de 2,5 mEq/l, podem produzir convulsões, coma e por fim a morte. Assim deve se preocupar muito com a dosagem de lítio a ser usada.
Devem-se avaliar as interações medicamentosas com determinados antiinflamatórios e diuréticos.
Disponível no Brasil como Carbolim^® 300 mg, Carbolitium^® 300 mg, Carbolitium CR^® 450 mg, 300 mg. A dose recomendada é de 300 a 900 mg /dia, em 2 a 3 tomadas.

Divalproato de sódio
O valproato tem-se mostrado eficaz tanto nos casos episódicos, como nos crônicos.
Existem dois locais de ação do valproato que resultam na redução das crises. A ação central inclui elevação dos níveis de GABA, redução da taxa de disparo das células serotoninérgicas na rafe dorsal e redução da ativação do nucleus caudalis trigeminal. Os efeitos periféricos incluem redução da inflamação neurogênica no sistema vascular trigeminal, mediada por agonismo GABA-ª .
O efeito colateral inicial mais comum é náusea e/ou vômito, mas desaparece com a continuidade do tratamento. Outros efeitos colaterais são tremor, aumento de peso, astenia e perda de cabelos. Hepatite e outras desordens hepáticas são contra-indicações para seu uso. Controle trimestral das enzimas hepáticas é medida prudente quando se usa valproato. Está contra-indicado durante a gravidez. A interação do valproato com barbitúricos não deve ser esquecida.
Disponível no Brasil com Depakote^® 125 mg (SPRINKLE), 250 mg e 500 mg. A dose recomendada é de 500 a 2000 mg/dia.

Topiramato
O topiramato é um monossacarídeo derivado da D-frutose, que apresenta uma substituição com sulfamato. O mecanismo de ação do topiramato na cefaléia em salvas é desconhecido. É efetivo em casos episódicos e crônicos.
Os efeitos colaterais mais comuns são disfunção cognitiva, parestesias, sedação, enjôos, fadiga, perda de peso, diarréia e urolitíase. Deve-se iniciar com dose mínima, aumentando progressivamente a cada semana até se chegar na dose ideal. Com isso, os efeitos colaterais são minimizados.
Comercializado como Topamax^® 15 mg, 25 mg, 50 mg e 100 mg. A dose recomendada é de 75 a 200 mg/dia, em duas tomadas.

Gabapentina
A gabapentina mostrou-se eficaz na profilaxia da cefaléia em salvas episódica e crônica. Em estudo realizado com pacientes com CS episódica e pacientes com CS crônica resistentes ao tratamento com outros medicamentos, todos os pacientes tiveram suas crises abolidas na média de 8 dias. A dose usada no estudo foi de 900 mg/dia.
O mecanismo de ação da gabapentina é desconhecido. Mesmo com uma estrutura molecular relacionada com a do ácido gama-aminobutírico (GABA), sabe-se que não interage com os receptores do GABA, não é convertida em GABA por biotransformação nem inibe seu metabolismo. Tampouco possui afinidade pelos receptores de benzodiazepinas, glutamato, N-metil D-aspartato (NMDA), quisqualato, cainato (sensibilizados ou não com glicina para a ação de estricnina), a -adrenérgicos (1 e 2) ou beta-adrenérgicos, adenosina 1, adenosina 2, acetilcolina (muscarínico ou nicotínico), dopamina (D₁, D₂), histamina (H₁), serotonina (S₁, S₂) ou opiáceos. Seu sítio de ligação cerebral parece estar localizado no córtex e no hipocampo (em ratas).
Disponível no Brasil como Neurontin^® 300 mg, 400 mg e 600 mg, Progresse^® 300 e 400 mg e Gabapentina Genérico 300 mg. A dose recomendada na cefaléia em salvas é de 900 a 2400 mg.

Melatonina
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio secretado pela glândula pineal em forma cíclica (a produção diurna é mínima, mas à tarde a produção aumenta atingindo o máximo entre 2 e 6 horas da manhã), que age como um regulador dos ritmos biológicos (ou ritmos circadianos), dos quais o mais conhecido é o ritmo sono-vigília. A luz é o principal regulador de sua secreção, que chega à glândula pineal através da retina seguindo uma via nervosa hipotalâmica. A luz inibe e a escuridão estimula a liberação de melatonina. Apresenta-se baixa à noite em pacientes com CS.
Houve resultados positivos na forma episódica e na forma crônica. Pode ser usado como monoterapia ou associado a outro medicamento, principalmente nos casos crônicos. A dose recomendada é de 10 mg ao dia. O efeito máximo é atingido progressivamente após 4 ou 5 dias, por isso a substituição pela melatonina deve ser realizada de forma progressiva e gradual.

Baclofeno
Usado preventivamente em casos não responsivos às medicações preconizadas. Tem efeito superior ao placebo. Comercializado como Loresal^®, Baclon^® e Baclofeno^® 10 mg.

Naratriptano
É um agonista seletivo dos receptores serotoninérgicos 5-HT_1B,1D,1F. Indicado na profilaxia principalmente em casos episódios ou em casos de exacerbação das crises em casos crônicos, numa tentativa de minimizar a freqüência. Não deve ser usado em longo prazo.
O naratriptano é diferente dos outros triptanos por sua meia-vida longa e boa biodisponibilidade oral. Isto confere longa duração do efeito (até 24 horas), possibilitando sua indicação na profilaxia. Um relato de caso refratário ao tratamento preventivo, ao sumatriptano e ao O₂ com resposta parcial, a dose de 2,5 mg 12/12h aboliu as crises e quando a medicação foi suspensa, houve recorrência das crises.
Nos EUA, comercializado como Amerge^® e no Brasil, Naramig^®.

Eletriptano
É citado na literatura como efetivo em tratamento de curta duração (5 a 8 dias) na dosagem de 40 mg, duas vezes ao dia.
Não disponível no Brasil. Comercializado como RELPAX^® 20 e 40 mg.

Tizanidina
Sua eficácia na cefaléia em salvas não é comprovada. É um derivado imidazolínico agonista alfa-adrenérgico pré-sináptico.  Possui atividade relaxante muscular central.
Disponível no Brasil como Sirdalud^®.

Pizotifeno
Pode ser utilizado em casos episódicos ou crônicos. É um antagonista 5 HT₂. Disponível no Brasil como Sandomigran^®. A dose utilizada é de 0,5 a 3 mg/dia.

Oxigenoterapia hiperbárica
O tratamento preventivo não se mostrou eficaz, tanto na forma episódica como na forma crônica.
 

Tratamento preventivo transicional

Utilizado para obtenção de alívio rápido das crises enquanto o medicamento preventivo é iniciado. Pode ser utilizado em alguns dias ou semanas e posteriormente descontinuado.

Corticóide
Prednisona, dexametasona ou metilprednisolona no início do tratamento preventivo, visando uma melhora rápida das crises. O mecanismo de ação é ainda desconhecido.  Parece que há atuação na inflamação neurogênica perivascular. Outros mecanismos sugeridos incluem a atuação no eixo-hipotálamo-hipofisário e uma interferência no sistema opióide endógeno. A mais utilizada é a prednisona e a dose recomendada é de 60 mg/dia, dose única pela manhã, por 6 a 10 dias, em retirada decrescente da dose. A metilprednisolona parece ter efeito superior ao da prednisona oral em alguns estudos e é usada na forma endovenosa na dose de 250 mg em bôlus, 3 dias consecutivos .

Ergotamina
A ergotamina tem sido indicada em casos em que há um predomínio noturno das crises. Ë administrado preferencialmente 1 h antes de dormir visando atingir o horário provável da dor, quando ocorrerá o pico máximo de ação farmacológica. É um agonista 5-HT_1A,B,D não seletivo. Os efeitos biológicos desta droga se prolongam por mais tempo do que sua meia-vida pode sugerir (2-3 horas). Isto é provavelmente explicado pelas ações de seus metabólitos, cuja meia-vida é de 20 horas. A ergotamina produz potente e seletiva constrição da artéria carótida externa e de seus ramos. Nas doses usuais, ocorre somente pequeno bloqueio alfa-adrenérgico, e o efeito vasoconstrictor é mediado por ação sobre receptores arteriais de serotonina. Os alcalóides do ergot deprimem a taxa de "firing" dos neurônios serotoninérgicos do tronco cerebral e esta estabilização da transmissão serotoninérgica parece ser a maior ação da ergotamina.
Os efeitos colaterais: mais comuns são náuseas e vômitos. É contra-indicada para quem tem doença coronariana ou doença arterial periférica.
Comercializado no Brasil somente em associação a outras substâncias.
A dose recomendada é de 0,7 a 1 mg, 1h antes de dormir ou 0,3 a 0,4 mg, em 2 tomadas, no início do tratamento com outro medicamento profilático.

Capsaicina tópica
Dessensibilização, pela depleção de substância P. Disponível no Brasil como Moment^® 0,025% ou 0,075% em forma de creme tópico. Uso intranasal ipsilateral duas vezes ao dia por 7 dias. Resultados modestos na intensidade das crises.

Civamida
É um análogo da capsaicina (cis-8-metil-N-vanilil-6-nonenamida). Age como agonista do receptor vanilóide e bloqueador dos canais de cálcio neuronais, inibindo a liberação neuronal de neurotransmissores excitatórios (CGRP e substância P). Está sendo estudado para uso intranasal na dose de 50 microgramas.

Clonidina
É um agonista alfa ₂-adrenérgico central pós-sináptico.
Recomendado uso transdérmico ou path, 5mg a 7,5mg. Não há a apresentação preconizada no Brasil.

Bloqueio anestésico do nervo occipital maior
É um procedimento sem efeitos adversos que responde de forma transitória. Pode ser indicado no início da salva, juntamente com a introdução de uma medicação preventiva.
 

Opções para o tratamento da crise

Sumatriptano
O sumatriptano foi o primeiro dos triptanos a ser introduzido no mercado. É um agonista seletivo dos receptores serotoninérgicos 5HT_1B-1D. Considerado o medicamento de escolha na crise de cefaléia em salvas, tem rápido início de ação e grande eficácia no abortamento da crise.
Está contra-indicado em cardiopatia isquêmica, antecedente de infarto do miocárdio, angina de Prinzmetal, hipertensão grave controlada, insuficiência hepática grave, insuficiência renal grave e uso concomitante com medicamentos que contenham ergotamina. A forma injetável pode associar-se a vários efeitos colaterais, incluindo desconforto no peito, peso no peito e garganta, parestesias na cabeça, pescoço e extremidades, ansiedade e leve dificuldade respiratória.
Nos EUA, Imitrex®. No Brasil, é comercializado como Sumax^® spray nasal monodose frasco de 20mg ou 10mg, ampolas de injeção subcutânea de 0,5 ml com 6 mg e Imigran^® spray nasal 20mg e ampolas de injeção subcutânea de 0,5 ml com 6 mg.

Dihydroergotamina intranasal
Melhor ação que a ergotamina oral, com menos efeitos colaterais. Dose intranasal de 0,5 mg bilateralmente. A via venosa pode ser utilizada em casos refratários.
Não disponível no Brasil.

Lidocaína solução a 4% intranasal
Eficaz, com resolução rápida das crises na maioria dos pacientes estudados. Dose de 1 ml aplicado bilateralmente na cavidade nasal, por 5 minutos.

Hidrocloreto de cocaína a 5%
Resultados positivos. Deve-se ter precaução com os efeitos de adição e taquifilaxia.

Zolmitriptano
É um agonista dos receptores 5HT_1B/1D seletivos. Parece ser o primeiro medicamento oral para cefaléia em salvas. A dose preconizada é de 5 a 10 mg. Foi elaborado na forma orodispersível, comprimido revestido e spray nasal. No Brasil, é comercializado como Zomig^® OD (orodispersível) ou Zomig^® (comprimido revestido), ambos em 2,5 mg.

Rizatriptano
É um agonista dos receptores serotoninérgicos 5HT_1B-1D com grande biodisponibilidade. O rizatriptano tem uma conveniente administração sobrelingual. Dissolve-se rapidamente na saliva e é engolido sem a necessidade de água. Comercializado como Maxalt^® RPD (rapidisc).

Olanzapina
Seria uma opção em pacientes com contra-indicação para vasoconstrictores. Dose de 5 a 10 mg. Comercializado como Zyprexa^® 2,5mg, 5mg e 10mg.

Octreotida
Estudos recentes mostraram ser superior ao placebo no tratamento agudo das crises. Seria uma outra opção em pacientes com contra-indicação para vasoconstrictores. É um análogo da somatostatina, de origem natural.
Podem ocorrer efeitos de dor e ardor no local de injeção. Os efeitos gerais incluem anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal espasmódica, flatulência, fezes soltas, diarréia e esteatorréia. Em casos raros, os efeitos colaterais gastrintestinais podem aparentar obstrução intestinal aguda com meteorismo progressivo, forte dor epigástrica, hipersensibilidade abdominal dolorosa e postura antálgica (os efeitos colaterais gastrintestinais podem ser reduzidos evitando comer nos horários da administração da octreotida). Em casos raros, pode ocorrer hiperglicemia persistente. O uso prolongado pode provocar a formação de cálculos biliares.
Usado na dose de 100 microgramas em administração subcutânea. No Brasil, comercializado como SANDOSTATIN^®.

Butorfanol intranasal
Trata-se de um analgésico opióide agonista parcial (agonista-antagonista). O tartarato de butorfanol é totalmente sintético e originalmente estava disponível para administração parenteral. Sua absorção rápida através do nariz é intensificada por sua natureza lipofílica. Deve-se ter cautela devido à possibilidade de criação de tolerância. Não disponível no Brasil. Apresentação intranasal de 1 e 2 mg.